搞定肿瘤治疗药物开发的小鼠模型！

发布时间：2022-11-11 19:03 | 点击次数：

引言

众所周知，癌症的致死率极高，是危及人类生命安全的头号杀手，严重威胁人类的健康。在全球范围内，由于人口老龄化的加剧，预计2040年相比2020年，癌症负担将增加50%，届时全球新发癌症病例数将达到近3000万。癌症属于恶性肿瘤的一部分，当前临床上治疗肿瘤的药物包括化疗药物、免疫治疗、抗体药物以及细胞治疗。而开发治疗肿瘤的有效药物始终是制药企业、科研院所的研发重点。

人类疾病治疗药物的开发往往需要借助动物模型来做研究。疾病动物模型中，小鼠具有价格便宜、便于操作和繁殖周期快等优势，成为临床前药效评价的重要研究对象。肿瘤小鼠模型为开发新型抗肿瘤药物发挥了极大的作用。

肿瘤小鼠模型大致可分为自发性肿瘤小鼠模型、诱发性肿瘤小鼠模型、基因修饰肿瘤小鼠模型、异种移植瘤小鼠模型（PDX或CDX）、同种移植型肿瘤小鼠模型（CDA或MDA）等^[1]。

下文将通过3种治疗肿瘤的思路：化疗药物、光动力治疗、基因作用机制研究，来展示不同情况下肿瘤小鼠模型的应用。

Part1：化疗药物——异种移植瘤小鼠模型

1、研究背景

微管在细胞有丝分裂中不断生长和缩短变换，处于动态平衡，可以保证正常细胞的分裂可控并有序进展。与正常细胞相比，肿瘤细胞的有丝分裂加快且不受控制，因此癌细胞的生长高度依赖于微管蛋白的动态不稳定性。由于微管在肿瘤细胞的增殖和分裂中起到非常关键的作用，使得微管蛋白成为开发抗肿瘤药物的重要靶点之一。微管蛋白抑制剂可以通过抑制微管蛋白的聚合，使细胞有丝分裂停滞于G2/M期，最终导致肿瘤细胞发生凋亡。靶向微管蛋白的抑制剂（MTAs）是临床证实有效的抗肿瘤药物来源之一，其中，紫杉醇已经成为治疗多种肿瘤的一线化疗药物。

广东省科学院动物研究所与南方医科大学研究人员合作开发了一款新型微管蛋白抑制剂，并通过体外细胞模型以及体内小鼠抑瘤实验模型筛选出一个高效低毒的抗肿瘤化合物，可以使细胞有丝分裂停滞于G2期并导致细胞凋亡，同时通过X-ray证明了该化合物与微管蛋白的作用模式^[2]。相关研究成果发表于药物化学领域期刊杂志Journal of Medicinal Chemistry。

首先，在进入临床实验的药物基础上，利用计算机辅助药物设计和生物电子等排原理，设计了新型微管蛋白抑制剂。将合成得到的化合物分别做了细胞实验和酶实验，通过筛选得到细胞活性最优的化合物12b，对化合物12b的作用机制进行研究，并通过肿瘤小鼠模型证明化合物12b具有显著的抗肿瘤活性。

2、研究结果

以进入临床的SMART和ABI药物为先导化合物，通过计算机辅助药物设计以及生物电子等排原理设计了新型微管蛋白抑制剂，通过工艺方法合成了38个新化合物。